Crowdsourcing Science FoldIt: la obra, el juego y arte de plegar proteínas

Por Renzo Gutiérrez Loli @renzogutlol

A mediados de la década del 1950, Frederick Sanger cocinaba en su mente la interpretación de unos ensayos que había realizado para evaluar el patrón de migración de pequeños fragmentos de insulina que había obtenido mediante la digestión con tripsina. La referencia que obtuvo al verter el extracto sobre una hoja de papel a la cual aplicó carga eléctrica le permitió observar una distribución poco uniforme y sugirió que esto se explicaba en la diversidad de carga eléctrica y solubilidad entre los «fragmentos».

Poco después reagruparía estos fragmentos para deducir la estructura de la insulina y postuló que el patrón único de migración, al que llamaría «huellas dactilares», se explicaba en la secuencia específica de aminoácidos que conformaba a esta hormona y que le atribuían en conjunto propiedades electroquímicas. Estas aproximaciones le valieron el Premio Nobel de química en 1958 y significaron la consolidación de la bioquímica en la era moderna y el respaldo para el desarrollo de áreas como la biología molecular, genética y genómica.

Frederick Sanger. Washington Post 2010

De vuelta a nuestros días podríamos decir que por más de 50 años se conoce que la conformación tridimensional de una proteína está gobernada por su secuencia de aminoácidos. Sin embargo, la predicción de la estructura sigue siendo una gran interrogante que limita la comprensión de como largas cadenas de aminoácidos se pliegan en configuraciones específicas. Desafortunadamente la tecnología aun no logra resolver y aproximar este fenómeno a los niveles deseados, incluso para los dominios de las proteínas más pequeñas.

Con el aporte de la bioinformática y la biología de sistemas, el diseño de complejos algoritmos que consideren de manera ideal factores termodinámicos y espaciales tan delicados como la energía libre, la repulsión atómica y el ángulo de torsión en los residuos; se ha convertido en la herramienta más visible para hacerle frente a esta necesidad. En contraste, el limitado control de estos factores comprometen finalmente la predicción estructural y es esta la principal razón de la brecha entre los diseños experimentales in silico y su extrapolación a sistemas biológicos.

Con este mismo panorama, en 2008 un grupo de investigadores de la Universidad de Washington presentaba a Rosetta: un algoritmo para la resolución de estructuras tridimensionales que daba cierta flexibilidad en cuanto a los parámetros atómicos de repulsión que facilitarían la búsqueda de una conformación energéticamente similar a la nativa. ¿Pero que tenía de distinto Rosetta de los tantos otros algoritmos? La presentación. El lanzamiento de Rosetta se hizo a través de FoldIt¹, un vídeo juego on-line a manera de puzzle de libre descarga con el que se pretendía comprometer a todo público, incluyendo escolares, educadores y en general a no-científicos con el desarrollo de estrategias que permitan resolver los misterios del plegamiento en las proteínas.

FoldIt Logo

FoldIt permite a los jugadores comprender mediante tutoriales la importancia de las proteínas como las nanomáquinas que rigen el equilibrio en nuestro cuerpo y retan su imaginación con diversos puzzles en los cuales es posible editar una configuración especifica de aminoácidos al mejor estilo de un cubo de Rubik, hasta conseguir la conformación energéticamente más eficiente donde cada movimiento es recompensado con puntaje de acuerdo a la estabilidad en la interacción entre los residuos.

Al final de cada partida los jugadores pueden comparar puntajes, participar de foros y crear grupos para la resolución de un determinado puzzle, además de conseguir logros y participar en torneos semanales que aumentan su visibilidad en la comunidad de FoldIt-players.

Partida colectiva en FoldIt. Puede verse el chat grupal en la parte lateral derecha

Con los modelos propuestos de cada partida, Rosetta puede incorporar el patrón de movimientos en la búsqueda de una conformación termodinámicamente más estable para las regiones propuestas como puzzles, que no son otra cosa que fragmentos reales de proteínas de alto impacto clínico como las fibras Beta-amyloides en el mal de Alzheimer, la enzima transcriptasa reversa del virus del sida (HIV-1)², el complejo LF-PA (Lethal factor-protective antigen) de la toxina del anthrax y la interacción de un anticuerpo con una proteína de membrana en el virus del herpes (HSV-1), por mencionar algunos casos.³

Recientemente se han incorporado propuestas que permitan diseñar endonucleasas que puedan erradicar Anopheles gambiae o lograr que cualquier otro mosquito participe como vector de Malaria e investigar sobre las características estructurales de la proteína supresora de tumores p53; y al igual que en los casos anteriores se busca la participación de los FoldIt-players alrededor del mundo para generar los mejores modelos.

En pocas palabras cada partida de FoldIt proporciona nuevas perspectivas sobre la naturaleza celular y molecular en estas enfermedades, además de generar alcances sobre regiones que pueden ser de utilidad en el diseño de vacunas y/o drogas con potencial terapéutico.

En palabras de Zoran Popovic y David Baker, fundadores del proyecto FoldIt, la clave para el éxito de su algoritmo radicaba en la habilidad de los seres humanos de reconocer patrones y la amplia variedad de métodos exploratorios que adoptamos ante un problema.

Consideramos que el razonamiento espacial humano podría mejorar el muestreo del espacio conformacional en las proteínas y que la búsqueda de configuraciones óptimas por métodos estocásticos pueden ser remplazados por la habilidad humana de toma de decisiones⁴

De esta forma, los seres humanos tenemos la capacidad de generar más estrategias ante un problema que las que pueda hacer una computadora limitada a un código fuente. Y en estos detalles radica la clave de la estrategia crowdsourcing.

Foldit: Biology for gamers – by Nature Video.

Los resultados de los 2 primeros años de este proyecto fueron objeto de una publicación en Nature⁵ donde se destaca la participación de los más de 57 000 FoldIt-players alrededor del mundo, convirtiéndose en uno de los esfuerzos colectivos interdisciplinarios más extensos en el panorama científico y que sin duda ha tenido un impacto significativo en el trabajo de diversos grupos de investigación en todo el mundo.

El grupo de Popovic y Baker señala el impresionante potencial de un marco de investigación conformado por el híbrido humano-computador propuesto a través de un videojuego masivo.

El enfoque de FoldIt debe ser fácilmente extendido a otras áreas en los cuales pueda usarse la habilidad sensorial y tridimensional de los seres humanos en la resolución de problemas. Finalmente nuestros resultados indican que el progreso científico es posible si se canaliza incluso la pequeña proporción de energía invertida en jugar videojuegos.⁶

Son diversas las iniciativas que se han generado bajo este concepto y se ha demostrado que el fenómeno de crowdsourcing no es excluyente a otras áreas de la ciencia. Propuestas de ecología de poblaciones como Hummingbirds at Home⁷ también se valen de la participación de ‘citizen scientists’ de distintas partes del mundo para la recolección de datos de diversidad de picaflores, tarea que en la práctica real llega a ser insondable incluso para pequeñas áreas.

Hummingbirds at Home tutorial video from HabitatSeven on Vimeo.

Para el caso particular de FoldIt, este videojuego ha servido como base para la planificación de proyectos de complementación/implementación de contenidos en ciencias naturales en algunos colegios del Perú, dándole la oportunidad a escolares de fortalecer sus aptitudes hacia una carrera de ciencias mediante una alternativa lúdica y entretenida.

¿Podría estar el próximo Frederick Sanger alistándose para un nuevo y tedioso día de clases en algún colegio de nuestro Perú? Es probable, y sin la motivación ni las herramientas necesarias, el destino del capital científico humano podría terminar en el irremediable anonimato. Sin embargo, en la era de la información, cambiar el panorama de la ciencia en nuestro país podría estar a una partida de distancia. ¿Te animas a jugar?

De este link puedes descargar el juego y comenzar a doblar proteínas.

Por Renzo Gutiérrez Loli (@renzogutlol)

1. FoldIt. Solve puzzles for science. Disponible en: http://fold.it/portal/info/science

2. Firas Khatib, Frank DiMaio, Foldit Contenders Group, Foldit Void Crushers Group, Seth Cooper, Maciej Kazmierczyk, Miroslaw Gilski, Szymon Krzywda, Helena Zabranska, Iva Pichova, James Thompson, Mariusz Jaskolski, David Baker (2011). Crystal structure of a monomeric retroviral protease solved by protein folding game players. Nature Structural and Molecular Biology 18, 1175-1177, 2011.

3. Rosetta@Home Disease-related Research by Rosetta. Disponible en: http://boinc.bakerlab.org/rosetta/rah_medical_relevance.php

4. Seth Cooper, Adrien Treuille, Janos Barbero, Andrew Leaver-Fay, Kathleen Tuite, Firas Khatib, Alex Cho Snyder, Michael Beenen, David Salesin, David Baker, Zoran Popović, >57,000 Foldit players (2010). The challenge of designing scientific discovery games. International Conference on the Foundations of Digital Games, 2010.

5. Seth Cooper, Firas Khatib, Ilya Makedon, Hao Lu, Janos Barbero, David Baker, James Fogarty, Zoran Popović and the Foldit players (2010). Predicting protein structures with a multiplayer online game. Nature, 466(7307), 756-760.

6. Seth Cooper, Firas Khatib, Ilya Makedon, Hao Lu, Janos Barbero, David Baker, James Fogarty, Zoran Popović, Foldit players (2011). Analysis of Social Gameplay Macros in the Foldit Cookbook. Foundations of Digital Games, 2011.

7. Audubon Hummingbirds at Home. Disponible en: http://www.hummingbirdsathome.org/